手工艺技术中，不同的电子零件须要在秤间依次秤、周转、进料。秤操作不仅产尘多，还容易导致交叉环境污染，粉末混合机生产厂家有哪些且带来大量洁净工作。在已连续锻造商业模式下，我们能借鉴化学业务流程轻工业的已连续藻酸工艺技术，使用舱内式藻酸机进行已连续藻酸。

舱内式藻酸机一般主要包括粘毛口（或粘毛坝体）、车箱、椭圆形斗、钻头、减速电机、传动装置、GP35、总重量感应器、西屯庄与基座、出料口等部分。须要向藻酸机布季谢时，透过粘毛口或粘毛管路粘毛，电子零件进入车箱和球形斗。椭圆形斗中有水平或固定式平底锅不断烘烤防止电子零件架桥，确保电子零件顺利进入出料器。出料器分成迈齐和阻尼式两种，相较于阻尼式出料，迈齐出料更光滑、调节也更精密，因而应用更为广泛。根据钻头数量，一般将藻酸机分成单迈齐藻酸机和双迈齐藻酸机；而钻头的混合粉碎机设备形状又分成弹簧形、螺旋状、楔形等，依次适用于输送不同特性的电子零件。

已低型舱内调味料法透过车箱下方的总重量感应器，将各种原料以预先设定好的给料速度已连续地加入到上游电子设备中，一般来说一类CX480对应两台藻酸机。对于多种CX480，能透过逆变器藻酸机的形式组织；如果须要调料预混，则能透过串连形式布置电子设备，同时实现灵活藻酸。舱内式藻酸机计量效率高，调味料准确，能同时实现自动控制和圣戈当县，也减少了灰尘环境污染和洁净的工作效率。但也有研究显示，当车箱内的电子零件量低于车箱容积的15~20%时，藻酸的敏感性降低，并且选择退出电子零件时，会导致上游混合不光滑。因而舱内式藻酸机车箱内的电子零件应尽可能维持在1/3至2/3处，以确保藻酸的稳定。

批生产商业模式下，制剂制备的超临界绝大多数都是带平底锅的釜式超临界，也称冷凝器。冷凝器的容量直接决定了产品的批量。对于已连续锻造，业务流程轻工业常见的连续式超临界是双管超临界。双管超临界是一类距离远比很大的化学反应器，其长度短则数十米，长则百米，而内径桑翁毫米或厘米计。粉末混合机生产厂家电话由于较大的距离远比，电子零件的径向体育运动相比于径向体育运动可近似忽略，因而这种超临界也称为平推流化学反应器（PlugFlowReactor，PFR）。理想的PFR中，电子零件沿体育运动方向平行地向前移动，径向流速处处相等，超临界下述位置上的电子零件属性communicate时间改变。待化学反应电子零件从超临界一端以固定的速度输出，化学反应所需的温度可由超临界所处的外部介质突显，比如大罐、无机浴、弯叶等；化学反应所需的压力可透过输出端的冷却系统泵突显。化学底物在管线中流动，经过一定时间逐渐转化成产物，从管线另一端输出。

除了PFR，已连续烘烤冷凝器（ContinuouslyStirred TankReactors，CSTR）也是一类可选的已连续制备电子设备。CSTR系统能仅主要包括两台冷凝器，也能主要包括几台串连的冷凝器。图1右图的一组CSTR实际上起到了将化学化学反应“分段”的作用，待化学反应电子零件和溶剂首先以一定速度加入R1冷凝器，再以这个速度从R1依次已连续转移至R2、R3、R4、R5，电子零件输出R1至从R5输出经历的时间t就是化学反应时长，每个冷凝器就代表了一个时间范围，也代表一个化学化学反应转化状态。相对于PFR，CSTR的电子零件停留时间更长，具有更明显的返混作用，输出产品的质量不易受输出产品属性波动的影响。CSTR不仅能用于化学化学反应，还能用于产品的脱色、结晶等须要一定时间发生转化的后处理步骤。理论上所有在批生产中使用冷凝器的工序都能在已连续锻造中探索使用CSTR这一手段来操作。

图1一组已连续烘烤冷凝器（ContinuouslyStirred Tank Reactors，CSTR）示意图

批生产常见的混合电子设备主要包括三维、V型、双锥和单锥混合机等，它们不外乎都有一个密闭的容器来盛放固定数量的各种电子零件，透过容器的转动和内部平底锅或钻头的体育运动达到混合的目的。此外一些制粒电子设备也集成了混合功能，如高速混合制粒机等。而对于已连续锻造，目前报道的大多数混合电子设备都是推进式混合机，它一般包含一个长圆柱形的缸体、一个推进器、减速电机、粘毛口和出料口等部件。推进器充满整个缸体，仅与缸壁保持很小的间隙。电机连接驱动轴，透过驱动轴上桨叶的转动和桨叶与缸壁的剪切作用达到混合、推进的效果。电子零件在混合机内的体育运动是一个复杂的过程，可分成径向混合和径向混合，径向混合能够使未混合的物料达到合适的混合光滑度；径向混合能够减小藻酸不光滑所导致的变异性。

混合效果与电子零件属性、工艺技术参数、混合机设计有关。影响混合的电子零件属性主要包括密度、粘性、粒径等，混合工艺技术参数主要包括流速和推进器转速。Vanarase等人研究了工艺技术参数和电子设备设计对混合效果的影响，研究的因素主要包括桨叶转速、电子零件密度、粘性、流速等。结果发现桨叶转速和电子零件密度对混合效果的影响最为显著。Gao等人还建立了描述混合效果的预测模型。Berthiaux等人以串连舱内式藻酸机和推进式混合机的形式研究了9种CX480在混合机内的混合效果。结果显示当转速越小，混合的变异系数越大；当转速小于35Hz时，产出了不合格的电子零件。除了常见的桨式推进器，Marikh等人还设计了另一类框架式推进器，在一个能径向转动的矩形框架外安装2排相互成90°的桨叶，框架内安装一个螺旋平底锅，如图2右图。这种推进器能够在更宽的转速范围内保持和桨式推进器相同的变异系数。

图2一类框架式推进器示意图

另外，Florian等人开发了一类实验室规模的转鼓式混合机。与上述推进式混合机不同，转鼓式混合机结构类似包衣机，有两个同轴心的转鼓，小转鼓壁上有密集分布的小孔。电子零件已连续地输出小转鼓内，小转鼓高速转动使电子零件混合，离心作用使电子零件穿过小孔进入大转鼓内，在大转鼓下方即可收集混合后的电子零件。

传统的湿法制粒工艺技术主要主要包括高剪切制粒法和流化床制粒法。高剪切法主要依靠烘烤桨的推动使电子零件在锅体内翻转、混合，粘合剂从顶部喷嘴喷出，伴随切刀的剪切和混合作用制成湿颗粒。流化床制粒又称沸腾制粒，一般能直接在流化床内同时实现制粒和干燥，因而又称“一步制粒”。电子零件加入流化床后，从电子设备底部喷出热空气使得颗粒被吹起而成“沸腾”状态，上方喷洒粘合剂，透过粉末的碰撞翻滚制成颗粒，随后停止喷洒粘合剂，热空气持续带走电子零件的水分，直至达到合适的LOD（Losson Drying, 干燥舱内）。

在高剪切制粒法中，电子零件在一个密闭的锅体内体育运动，制粒效果与制粒时间有很大的相关性，因而如果要将传统的高剪切制粒机应用于已连续锻造，须要构造一个制粒效果与空间位置的相关性。LÖDIGE公司开发的一类商业化的已低型高剪切制粒机如图3右图，能看出电子设备的布置由竖直方向变为水平方向，电子零件从电子设备一端输出，经过一段时间（空间）的烘烤和剪切逐渐形成颗粒，从另一端输出。其横截面的示意图如图4右图。这种电子设备基于高速（线速度可达40m/s）旋转的烘烤桨产生的离心作用带动电子零件翻滚摩擦，因而该电子设备也产生了类似于流化床的制粒效果。与此同时，由于圆筒状的腔体内安装有多组烘烤桨和切刀，因而电子设备的不同区域能透过不同类型的烘烤桨或切刀产生不同的剪切效果，从而更好地适应不同性质的电子零件。

图3Corimix®CM 700已低型高剪切制粒机

图4已低型高剪切制粒机的横截面示意图

已低型流化床制粒电子设备按照容器形状可分成槽型和筒型。德国Glatt集团生产的Conti-DryerGF25槽型已低型流化床制粒干燥机如图5右图，气体经过槽底的筛网向上喷射，筛网孔具有固定的朝向，能够透过气流控制电子零件的流动方向。制粒粘合剂可从槽上方或下方喷入，最后粉末在腔体内翻滚、干燥，制成干颗粒。澳大利亚昆士兰大学学者曾研究过另一类滚筒型流化床制粒机，电子设备采用水平布置。待混合电子零件从电子设备一端加入，透过腔体不断旋转使电子零件翻转形成流化床，由于电子设备存在一个小倾斜角，因而电子零件随着翻转逐渐向上游移动。在腔体内布置多组喷嘴喷洒粘合剂，并在电子设备后段通入热空气，即可直接在尾端收集所需的干颗粒。

图5Glatt Conti-Dryer GF 25槽型已低型流化床制粒干燥机

除了常规的制粒手段以外，挤出法在制药轻工业中也越来越常用于颗粒的制备，关于挤出法制粒的研究论文数量逐年上升。挤出制粒法主要分成热熔挤出和湿挤出。热熔挤出法使在在玻璃化温度以上处理热塑性聚合物，能够使聚合物与API充分有效混合，目前在制备固体分散体、共晶、固体脂质纳米粒等特殊给药系统中有着重要的应用；湿挤出则与湿法制粒类似，透过粉末与粘合剂挤压混合，制成湿挤出物。挤出法最大的优势是产尘少，且更易同时实现已连续化。与常规制粒手段不同的是，热熔挤出法的输出物是小棒状物，因而须要冷却和进一步剪切/粉碎。而湿挤出法也无法集成干燥工艺技术，因而输出的是湿颗粒。

包衣工艺技术主要应用于片剂中，在颗粒剂、丸剂中也有应用。包衣的目的除了掩味、改善外观、隔绝水分、调整释放特性，还有利于患者吞咽，减少药物在食道中的黏附或卡阻。传统的包衣工序中，首先将各种包衣调料如聚合物、增塑剂、着色剂等混合溶解（或直接采用商业化的包衣预混剂，如卡乐康公司生产的欧巴代®系列、苏特丽®、雅克宜®­­等），将片芯投入包衣锅中预热，预热完成后包衣锅转动并同时喷洒包衣液，在不断通入热空气的情况下，包衣液迅速干燥，在片芯表面形成薄膜。待到片芯增重至合适的总重量，即可停止喷洒，降温并移出电子零件。

目前已有数篇文献报道了各种已低型或半已低型包衣电子设备，其中一类轻工业化前景较好的电子设备是从糖果轻工业汲取灵感的DRIACONTI-T®已连续循环式包衣机，如图6右图。这种包衣机由德国DRIAMGmbH公司研发，该公司同时也生产用于软糖、泡泡糖、巧克力制品等的包衣电子设备。DRIACONTI-T®已连续循环式包衣机配有一个直径1m的旋转式缸体，每隔0.22m设有一组隔板，将缸体分隔为7个独立的缸室，结构类似于串连了7个传统包衣锅。假设在传统包衣工序中，片芯须要增重10%，那么在已低型包衣机的每一室，可依次设置为增重1%~2%。这种设置的目的是建立片芯增重百分比与片芯在缸体内位置的相关性，使包衣工序达到一个个“微稳态”，从而增加包衣光滑度、减小输出产品的质量波动和变异。包衣前先将目标量（一个“迷你批”）的片芯加入粘毛漏斗中预热，再透过车箱输出缸室1。待每一室所需的包衣液用量达到设定值后，这些的“迷你批量”的包衣片就会传送到下一个缸室。隔板由气动控制，打开时各个缸室贯通形成螺旋结构，缸体旋转一整圈就能将片剂从一个缸室传输至下一个缸室。随后隔板关闭，即可开始下一个包衣序列。此电子设备也适用于须要多层包衣的制剂。除了7室包衣机，DRIAMGmbH公司还开发了3室、5室的已连续循环式包衣机，以满足不同包衣需求。

图6DRIACONTI-T ®已连续循环式包衣机

口服固体制剂锻造的许多其他单元工艺技术，都天然具有已连续的内在属性，如粉碎、压片、干法制粒等，因而基本能直接应用于已连续锻造工艺技术中，本文不再赘述。此外由于制剂工艺技术种类繁多，本文难以全面涵盖，因而对于本文未提及的单元工艺技术，可参考原理类似的其他单元工艺技术的已连续化方法。总之，要使传统批生产已连续化，就必须建立电子零件转化率和空间位置的对应关系。并且须要格外注意的是，衡量已连续化电子设备或生产线规模的指标不再是批量（一个序列的电子零件总质量或数量），而是电子零件传输速度（一段时间跨度内生产的电子零件质量或数量）。

参考文献

1.Berthiaux H, Marikh K, Gatumel C. Continuous mixing of powder mixtures with pharmaceutical process constraints[J]. Chemical Engineering and Processing: Process Intensification, 2008, 47(12): 2315-2322.

2.Vanarase A U, Osorio J G, Muzzio F J. Effects of powder flow properties and shear environment on the performance of continuous mixing of pharmaceutical powders[J]. Powder technology, 2013, 246: 63-72.

3.Gao Y, Vanarase A, Muzzio F, et al. Characterizing continuous powder mixing using residence time distribution[J]. Chemical Engineering Science, 2011, 66(3): 417-425.

4.Marikh K, Berthiaux H, Gatumel C, et al. Influence of stirrer type on mixture homogeneity in continuous powder mixing: a model case and a pharmaceutical case[J]. Chemical Engineering Research and Design, 2008, 86(9): 1027-1037.

5.Florian M, Velázquez C, Méndez R. New continuous tumble mixer characterization[J]. Powder technology, 2014, 256: 188-195.

6.Gotthardt S, Knoch A, Lee G. Continuous wet granulation using fluidized-bed techniques I. Examination of powder mixing kinetics and preliminary granulation experiments[J]. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 1999, 48(3): -197.

7.ThermoFisher. 药物制剂和生产[EB/OL]. [2020-04-02]. https://www.thermofisher.com/cn/zh/home/industrial/pharma-biopharma/drug-formulation-manufacturing.html.

8.Colorcon. 片剂薄膜包衣对吞咽的影响[EB/OL]. [2020-04-02]. https://www.colorcon.com/cn/products-formulation/all-products/22-opadry-ii/2664-modern-tablet-film-coatings-and-influence-on-ease-of-swallowing-78.

9.Cunningham C, Hansell J, Nuneviller III F, et al. Evaluation of recent advances in continuous film coating processes[J]. Drug development and industrial pharmacy, 2010, 36(2): 227-233.

10.Cahyadi C, Chan L W, Heng P W S. A comparative study between conventional pan coater and quasi-continuous small batch coater on the stability of tablets containing acetylsalicylic acid[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2015, 90: 30-37.

11.Cahyadi C, Koh J J S, Loh Z H, et al. A feasibility study on pellet coating using a high-speed quasi-continuous coater[J]. Aaps Pharmscitech, 2012, 13(4): 1276-1286.

12.Cahyadi C, Heng P W S, Chan L W. Optimization of process parameters for a quasi-continuous tablet coating system using design of experiments[J]. Aaps Pharmscitech, 2011, 12(1): 119-.

13.DRIAM. Continuous Coater – DRIACONTI-T pharma® for continuous film coating[EB/OL]. [2020-04-02]. https://www.driam.de/wp-content/uploads/2018/06/18060103-Driaconti-T-Pharma-E-www.pdf.

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