序言
粘毛静脉注射液态原料药的工艺控制技术关键步骤中，混和工艺控制技术的膜分离混和发光度是工艺控制技术实地考察中的重要环节，混和发光度的符合要求是否直接影响原料药的产品质量，怎样使混和电子零件的混和发光度满足用户制造市场需求，保证每一基层单位用量的制药混合设备现状调查电子零件中所含的等的特异性化学物质，是同时实现半成品浓度光滑的大前提。
01常见混和电子设备较为
现阶段在亚洲地区使用量较为高的混和电子设备主要就有四类，依次是方锥型混和机、V-型混和机、柱体型混和机，在2022.02.18由CDE正式发布的《粘毛静脉注射液态原料药混和发光度和中控台用量基层单位发光度科学研究控制技术辅导准则（全面实施）》中也依照相同电子设备得出了明晰的混和采样左图。混和机类别
组织工作基本原理
电子设备特征
适用范围
不足之处
填充系数
混和采样点
方锥型混和机
混和时旋转轴线同混和料斗的中心线偏离一个α角，混和料斗内电子零件在自重的作用下，进行着电子零件间的扩散、流动与切向运动。
混和通过在单臂上进行三维空间运动，产生强烈翻转和高速切变，易清洗，无积料。
适用于液态粉末或颗粒的混和
①不能同时实现精细化混和。
②由于电子设备限制不易做大。
③电子设备复杂笨重，粉液混合分散机工作原理电子设备造价高昂。
50-80%
11个
V-型混和机
利用混料机二圆柱筒长度不相等,形成不对称的基本原理,当混料机转动时电子零件从分解到组合,从组合到分解,分解组合相互进行,使电子零件达到非常光滑的混和效果
90 度夹角，两个桶是一长一短，没有机械挤压和强烈磨损,能保持电子零件颗粒完整.桶体内外死角,可避免电子零件交叉污染。
适用于液态与液态混和，液态与液体混和，液体与液体混和
①微观上膜分离不易充分混和光滑。
②有重力举升运动，所以耗电量高。
③有抛砸运动，会破坏膜分离形状。
30-50%
10个
柱体型混和机
空间呈交叉，又互相垂直，且依次由Y型万向联接的主、从动轴支承混和桶运动，被混和电子零件在频繁和迅速的翻动作用下，进行着电子零件间扩散，流动与剪切，使电子零件由各自状态达到互相掺杂。
同时实现了混和桶在X-Y-Z三维空间作多方向运动，混和效果好，混和时间短，粉体混合原理混和发光度高达99%以上
适用于液态粉末或颗粒的混和
①不能同时实现精细化混和。
②混和效率较低，混和时间较长。
50-80%
10个
▲ 图1-混和采样左图
混和工艺控制技术实地考察要点
每一工艺控制技术都不是独立的，原料药制造是一个连续制造过程，一个工序接着一个工序。需要理解混和的基本目的，及对上下游的要求和影响。如果混和的中控台指标如混和发光度出了问题了，我们一方面要从工艺控制技术关键步骤和电子零件的属性查找原因，同时还要从颗粒的制备方式，从它的上游查找原因。还要关注混和这一步的中控参数对于下游如压片的影响，这样考虑才会较为全面。工艺控制技术
混和关键步骤
实地考察工艺控制技术参数
混和后实地考察项目
直压工艺控制技术
只有一个混和关键步骤
混和时间和混和转速
混和发光度、堆密度和振实密度
干法制粒
预混和和总混
混和时间和混和转速
混和发光度、堆密度、振实密度
湿法制粒
预混和和总混
混和时间和混和转速
混和发光度、干燥失重、堆密度和振实密度
1）混和转速混和转速是混和发光度的关键工艺控制技术参数，混和需要选择适宜的混和转速，转速过低时，电子零件在电子零件表面滑动，如电子零件间的差异较大易出现离析现象;当转速过高时，电子零件受离心力的作用较大，随转筒一起转动，因此几乎不产生混和作用。例如某一片剂，在总混阶段，混和转速依次选择10rpm,15rom,20rpm混和，实地考察混和转速，观察混和后的膜分离状态，加入润滑剂20rpm混和5分钟后打开混和桶盖可以明显观察到硬脂酸镁电子零件，说明在加入硬脂酸镁后混和转速过快，并没有达到混和作用。2）混和时间电子零件的混和时间应适宜，混合时间过短，电子零件混和不充分，但由于电子零件混和的同时也存在离析现象(即逆混和现象)，所以混和时间也不宜太长。混和时间和混和转速共同决定了混和光滑性的符合要求是否。例如，某一片剂，采用直压工艺控制技术，实地考察混和时间，在混和转速为12r/min时，依次在10分钟，25分钟和35分钟采样，实地考察混和发光度结果如下，依照RSD较为可以看出，混和时间10分钟时间太短，导致电子零件混和不光滑。
混和发光度验收标准
每一采样点检测一个样品，计算所有样品的相对标准偏差（RSD），所有单值在均值的±10.0%（绝对）以内。A：如果 RSD ≤ 5.0％，进行中控台用量基层单位发光度的测定。B：如果 RSD > 5.0％，则测定剩余样品（每个采样点的另外 2 份样品）的混和发光度。剩余样品的混和发光度检测：测定每一采样点的其他混和样品，计算所有样品的 RSD，所有单值在均值的±10.0%（绝对）以内。A：如果 RSD ≤ 5.0％，进行中控台用量基层单位发光度的测定（至少测定 20 个采样点，每一采样点至少检测 7 个用量基层单位）；B：如果 RSD > 5.0％，则进行调查，以确定变异性是否是由产品/工艺控制技术问题或采样/分析误差引起的。如果高 RSD 归因于采样/浓度测定误差，则进行中控台用量基层单位发光度（至少测定 20 个采样点，每一采样点至少检测 7 个用量基层单位）；如果高 RSD 归因于产品/工艺控制技术相关的原因，混和光滑性则是不可接受的。04影响电子零件混和发光度的因素
1）电子零件因素电子零件颗粒的大小与粒度的分布、颗粒的形状、粗糙度、松密度、静电荷、水分浓度、脆碎性、流动性等。这些性质都有可能影响电子零件混和光滑性。（1）电子零件混和顺序。原辅料之间的电子零件特性相差较为大的，要依照实际情况，依照用量和粒度等经试验实地考察后来决定电子零件加入的先后顺序。（2）原料与辅料比例相差大。主药量与辅料量相差悬殊时，一般不易混匀。此时应采用等量递加法进行预混和以保证混和光滑。（3）原料与辅料颗粒粒径相差大。原料颗粒大小与辅料相差悬殊时，也很容易造成混和不光滑。此时应将主药和辅料依次进行粉碎，过80目筛，使各成分的颗粒都较为小并力求一致，以便光滑混和。（4）电子零件颗粒表面过于光滑。颗粒的形态如果较为复杂或表面较为粗糙，会使得颗粒间的摩擦力较大，一旦混匀就不易再分离；但是如果颗粒的表面很光滑，则易在混和后的工艺控制技术过程中相互分离，难以保持其光滑的状态。（5）静电作用。浓度发光度差，很多时候都是由于静电导致的。发生静电可能与辅料有关，也可能与仪器或者环境有关。如微晶纤维素可以引发静电，可尝试直接不用或降低用量或改用其他型号。如果不能更换辅料，可以增加湿度。湿度大，则不会产生静电。或者可以使用助流剂二氧化硅或者硬脂酸镁消除静电。（6）成分丢失。制造过程中，由于电子设备表面吸附某种成分、过滤袋泄漏或者电子零件发生结块现象，可导致成分丢失，不易混匀。遇到结块的电子零件，可提前过筛进行预处理。2）工艺控制技术因素混和工艺控制技术包括电子零件在容器内的配比量、占混和机体积的比率、混和时间、混和转速等。这些参数都需要我们在实际操作中去摸索，才能找到一个适用的混和工艺控制技术。3）操作因素操作因素主要就包括采样操作错误和分析检测错误，采样操作中有可能由于采样器的设计和操作、采样控制技术、静电荷、以及配方中电子零件的物理性状等采样错误，要尽量避免这类错误的发生。分析错误可能包括以下几点：稀释错误、标准品制备不合适、称量错误、容器皮重错误、或者瓶子和盖子混错 (样品混和)。05小结
液态原料药的混和发光度是产品的一个关键产品质量属性，特别是对于小规格产品。影响粉末的混和发光度有多方面因素，在混和工艺控制技术开发阶段科学研究要多层次、全方位的进行试验，为后续的压片填充工艺控制技术奠定坚实的基础。注册登记圈城市群组
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